Ultime novità in Ginecologia Oncologica

ME Cruickshank, SC Cotton, L Sharp, L Smart, LG Walker, J Little, on behalf of the TOMBOLA Group

BJOG 2014

A cura della Dottoressa Caterina Ricci

Commento del Professor Antonio Frega

Le più comuni alterazioni citologiche cervicali, di riscontro specie in giovane età, sono ASCUS e L-SIL, nel mondo anglosassone classificate come Borderline Nuclear Abnormalities (BNA) e Mild Abnormalities.

Le donne alle quali viene riscontrata un’anomalia di questo tipo sono spesso inviate a controllo colposcopico. Sicuramente se ciò da un lato ha il vantaggio di una diagnosi precoce di eventuali lesioni di alto grado (CIN 2 o più), dall’altro aumenta il rischio di overtreatment di tali pazienti, con particolare attenzione e preoccupazione alle conseguenze ostetriche.

Il ruolo della colposcopia è da sempre quello di distinguere una Zona di Trasformazione normale da un’anormale, escludendo o identificando la presenza di lesioni invasive o di alto grado sulla cervice. Ma il ruolo della colposcopia è anche quello di confermare che la Zona di Trasformazione è normale con buona certezza, minimizzando il rischio di malattia non identificata, al fine di rassicurare la paziente.

Almeno la metà delle pazienti inviate in colposcopia per un pap-test alterato borderline (BNA/ASCUS) o di basso grado (MILD/L-SIL) hanno una colposcopia normale.

Per poter rimandare tali pazienti allo screening con solo pap-test il colposcopista necessita di sapere qual è il valore “protettivo” di una colposcopia negativa.

Il TOMBOLA trial è un grande studio randomizzato prospettico riguardo la gestione delle donne tra 20 e 59 anni con lesioni borderline o di basso grado della cervice uterina, svoltosi nell’ambito del programma triennale di screening in UK in particolare Scozia e Inghilterra.

Nell’ambito di tale trial clinico gli autori hanno esaminato e analizzato nello studio in questione la coorte di pazienti con lesioni citologiche Borderline o di Basso Grado e colposcopia negativa.

Obiettivo dello studio era determinare il tasso di CIN 2 o più in tali pazienti, durante un follow-up di 3 anni e di determinare il rischio assoluto e relativo di CIN 2 o più in tale periodo di follow-up e/o ad una colposcopia finale.

Sono state considerate per lo studio tutte le pazienti che nell’ambito del TOMBOLA trial (quindi mandate in colposcopia con un’anomalia citologica di basso grado) avevano una colposcopia soddisfacente (Zona di Trasformazione tipo 1 e 2 sec la classificazione IFCPC) e normale, senza quindi aver subito biopsie o trattamento alla prima visita.

L’HPV test per i tipi 16 e 18 specificamente e per i più comuni genotipi ad alto rischio è stato raccolto all’arruolamento e tenuto in cieco ai colposcopisti, in modo da non influenzare il giudizio colposcopico. Le pazienti in studio sono state seguite in follow-up con un pap-test ogni 6 mesi per 3 anni e sono state sottoposte a colposcopia alla fine di tale follow-up, con trattamento mediante LLETZ (Large Loop Excision of the Transformation Zone) qualora tale colposcopia fosse alterata.

I dati clinici e demografici delle pazienti sono sati considerati per l’analisi, in particolare fattori come l’età, il fumo, l’etnia, il livello di istruzione e l’uso di estroprogestinici.

Tutte le colposcopie nello studio sono state eseguite da colposcopisti accreditati presso la BSCCP (British Society of Colposcopy and Cervical Pathology).

In totale sono state considerate 884 pazienti con un’età media di 36 anni; il 24% con citologia BNA/ASCUS e il 76% con citologia MILD/L-SIL. Dichiarate fumatrici il 52,3% e risultate negative per HPV ad alto rischio al test il 59,8%.

Riassumendo i risultati: 65 pazienti su 884 si sono perse nel corso del follow-up, ma 11 di queste hanno eseguito comunque la colposcopia finale. 531 (64,8%) pazienti avevano pap-test di controllo sempre negativi, 58 (7,1%) ne avevano negativi e insoddisfacenti alternati, 230 (28,1%) ne hanno avuti uno o più alterati. In totale il follow-up citologico è risultato negativo per il 71.9% delle pazienti verso un 28,1% con almeno una anomalia citologica nell’arco dei 3 anni di follow-up a seguito di colposcopia negativa. 69 pazienti in tutto sono tornate per colposcopia durante il follow-up.

612 pazienti su 884 (69,2%) hanno effettuato la colposcopia di fine studio, tra queste 5 non acconsentendo a procedure bioptiche e/o diagnostiche. In totale è stata diagnosticata una lesione di alto grado (CIN 2 o più) in 43 pazienti , considerando la colposcopia finale e indifferentemente quelle eseguite ove necessario durante il follow-up. Di questi casi 14 erano CIN 3 e 1 un tumore microinvasivo (IA1 FIGO) trattato con LLETZ con margini liberi.

Il rischio assoluto di lesione di alto grado (CIN 2 o più) è stato stimato nello studio di 1.86×100 donne/anno, mentre quello di CIN 3 dello 0,64×100 donne/anno.

Ovviamente due fattori in particolare sono risultati significativamente associati allo sviluppo delle lesioni di alto grado in questo gruppo di pazienti: il grado della citologia al reclutamento (BNA/ASCUS verso MILD/L-SIL) e lo stato di positività all’HPV, con il massimo rischio nelle pazienti con citologia MILD/L-SIL HPV positive. Nessuno degli altri fattori socio-demografici si è dimostrato statisticamente significativo in questo studio.

Gli autori dello studio concludono che la maggioranza delle pazienti che eseguono una colposcopia per un pap-test di basso grado ed hanno una colposcopia soddisfacente e negativa restano senza malattia per i successivi 3 anni di follow-up, con un rischio molto basso di sviluppare una CIN 3. Queste donne possono perciò essere rassicurate che il loro rischio di sviluppare una CIN è sufficientemente basso da poterle rimandare allo screening triennale con sola citologia, anche in presenza di un HPV test positivo per genotipi ad alto rischio. In quest’ottica una buona diagnostica colposcopica è fondamentale e dipende dall’accuratezza e dall’abilità del colposcopista nel confermare anche la normalità della Zona di Trasformazione, evitando inutili biopsie e trattamenti e rassicurando la paziente. A tal proposito gli autori sottolineano l’importanza di un training colposcopico univoco e obbligatorio ai fini della pratica colposcopica e del rispetto degli standard di buona pratica clinica. I risultati di questo studio sono in linea con quelli di altri studi che hanno considerato lo stesso target di pazienti. Tali risultati, secondo il parere degli autori sono applicabili ai contesti con uno screening organizzato che preveda pap-test e HPV test e una colposcopia di qualità, supportata da programmi di training e controllo di qualità.

Commento

Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericultura, Azienda Sant’Andrea, “Sapienza” Università degli Studi di Roma

Questo studio affronta un argomento di elevato impatto scientifico e sociale, in quanto è estremamente articolata la gestione delle infezioni da HPV della cervice uterina ed il corredo di alterazioni cito-istologiche ad esse correlate. Tutto ciò ha contribuito, nel corso degli anni, ad alimentare e a volte ad esasperare, il rapporto tra pazienti e personale sanitario per la difficoltà di trasmissione delle informazioni legate alla patologia. È piuttosto difficile infatti, ma fondamentale spiegare che, quello che tradizionalmente viene chiamato CIN1, che include nell’acronimo il termine “neoplasia” è, in realtà, l’espressione istologica di un’infezione virale, spesso temporanea. La gestione corretta di una paziente con CIN1 prevede il semplice monitoraggio cito-colposcopico nel tempo, ad intervalli regolari. L’obiettivo è quello di rimandare il trattamento consentendo la regressione spontanea della lesione, evitando così procedure inadeguate e a volte dannose.

Le alterazioni citologiche cervicali più frequenti in giovane età sono ASCUS e L-SIL, classificate nel mondo anglosassone come Borderline Nuclear Abnormalities (BNA) e Mild Abnormalities. Le donne con anomalie citologiche di questo tipo vengono inviate al controllo colposcopico, che nella metà dei casi risulta negativo.

Se ciò da un lato ha il vantaggio di consentire una diagnosi precoce di eventuali lesioni di alto grado (CIN 2 o più) sicuramente dall’altro aumenta il rischio di overtreatment, implementando lo stato emotivo, aumentando la spesa sanitaria e amplificando un’ingiustificata preoccupazione per quel che riguarda la fertilità e le conseguenze ostetriche, in quanto i dati della letteratura internazionale, oggi, sono più rassicuranti rispetto al passato.

La colposcopia deve essere parte integrante delle esigenze culturali del ginecologo, rappresentando un irrinunciabile punto di riferimento per le sue caratteristiche tecniche, che consentono di valutare l’aspetto morfologico e la dinamicità dei quadri cervicali.

Il ruolo della colposcopia è da sempre quello di distinguere una Zona di Trasformazione normale da una anormale, escludendo o identificando la presenza di lesioni di alto grado o invasive sulla cervice uterina. Ma il ruolo della colposcopia è anche quello di confermare che la Zona di Trasformazione è normale con buona certezza, minimizzando il rischio di malattia non identificata, al fine di rassicurare la paziente. Per poter rimandare tali pazienti allo screening con solo Pap-test, il colposcopista necessita di sapere qual è il valore “protettivo” di una colposcopia negativa.

Il TOMBOLA trial è un grande studio randomizzato prospettico che ha valutato la gestione delle donne tra 20 e 59 anni con lesioni borderline o di basso grado della cervice uterina, svoltosi nell’ambito del programma triennale di screening in UK , in particolare Scozia e Inghilterra.

Nell’ambito del trial clinico gli autori hanno esaminato e analizzato la coorte di pazienti con lesioni citologiche Borderline o di Basso Grado e colposcopia negativa. L’obiettivo era valutare il tasso di CIN 2 o più in tali pazienti, durante un follow-up di 3 anni , e di determinare il rischio assoluto e relativo di CIN 2 o più al termine di tale periodo mediante l’esecuzione di una colposcopia.

Sono state considerate per lo studio tutte le pazienti che nell’ambito del TOMBOLA trial (inviate in colposcopia per una anomalia citologica di basso grado) avevano una colposcopia soddisfacente (Zona di Trasformazione tipo 1 e 2 secondo la classificazione IFCPC) e normale, senza quindi aver subito biopsie o trattamenti alla prima visita.

L’HPV test per i tipi 16 e 18 e per i più comuni genotipi ad alto rischio è stato effettuato all’arruolamento e non rivelato ai colposcopisti per non influenzarne il giudizio.

Alle pazienti in studio sono stati effettuati un Pap-test ogni 6 mesi per 3 anni; le stesse sono state inviate a colposcopia alla fine di tale periodo e sottoposte a trattamento escissionale mediante LLETZ (Large Loop Excision of the Transformation Zone) qualora l’esito della colposcopia risultasse alterato.

I dati clinici e socio -demografici delle pazienti considerati per l’analisi, comprendevano: l’età, il fumo, l’etnia, il livello di istruzione e l’uso di estroprogestinici.

Tutte le colposcopie sono state eseguite da colposcopisti accreditati presso la BSCCP (British Society of Colposcopy and Cervical Pathology). In totale sono state considerate 884 pazienti con un’età media di 36 anni; il 24% con citologia BNA/ASCUS e il 76% con citologia MILD/L-SIL. Dichiarate fumatrici il 52.3% e risultate negative per HPV ad alto rischio il 59.8%.

La durata media del follow up è stata 2.6 anni ;65 pazienti su 884 si sono perse nel corso del follow-up, ma 11 di queste hanno eseguito comunque la colposcopia finale; 531 (64.8%) pazienti avevano pap-test di controllo sempre negativi, 58 (7.1%) avevano alternativamente citologie negative e insoddisfacenti, 230 (28.1%) una o più alterazioni citologiche quali BNA e discariosi. In totale il follow-up citologico è risultato negativo per il 71.9% delle pazienti verso un 28.1% con almeno una anomalia citologica nell’arco dei 3 anni di follow-up a seguito di colposcopia negativa; 69 pazienti in tutto sono tornate per colposcopia durante il follow-up.

612 pazienti su 884 (69.2%) hanno effettuato la colposcopia di fine studio, tra queste 5 non hanno dato il consenso a procedure bioptiche e/o diagnostiche. In totale è stata diagnosticata una lesione di alto grado (CIN 2 o più) in 43 pazienti, considerando la colposcopia finale e quelle eseguite, ove necessario, durante il follow-up. Di questi casi 14 erano CIN 3 e 1 un tumore microinvasivo (IA1 FIGO) trattato con LLETZ .Il risultato dell’esame istologico non ha evidenziato malattia residua o di grado superiore.

Il rischio assoluto di lesione di alto grado (CIN 2 o più) è stato stimato di 1.86% donne/anno, mentre quello di CIN 3 dello 0.64% donne/anno.

Due fattori in particolare sono risultati significativamente associati allo sviluppo delle lesioni di alto grado in questo gruppo di pazienti: il grado della citologia al reclutamento (BNA/ASCUS verso MILD/L-SIL) e lo stato di positività all’HPV, con il massimo rischio nelle pazienti con citologia MILD/L-SIL HPV positive.

Nessuno degli altri fattori socio-demografici si è dimostrato statisticamente significativo.

Gli autori concludono che la maggioranza delle pazienti che eseguono una colposcopia per un Pap-test di basso grado ed hanno una colposcopia negativa restano senza malattia per i successivi 3 anni di follow-up, con un rischio molto basso di sviluppare una CIN 3.

Queste donne possono perciò essere rassicurate che il loro rischio di sviluppare una CIN è sufficientemente basso da poterle rimandare allo screening triennale con sola citologia, anche in presenza di un HPV test positivo per genotipi ad alto rischio.

In quest’ottica una buona diagnostica colposcopica è fondamentale e dipende dall’accuratezza e dall’abilità del colposcopista nel confermare anche la normalità della Zona di Trasformazione, evitando inutili biopsie ,trattamenti e rassicurando la paziente.

A tal proposito gli autori sottolineano l’importanza di un training colposcopico univoco e obbligatorio ai fini della pratica colposcopica e del rispetto degli standard di buona pratica clinica.

I risultati di questo studio sono in linea con altri studi che hanno considerato lo stesso target di pazienti.

Tali risultati, secondo il parere degli autori, sono applicabili ai programmi di screening organizzati che prevedono l’esecuzione contemporanea di Pap-test, HPV test e una consecutiva colposcopia di qualità, supportata da programmi di training e controllo di qualità.